立教大学

細胞の中にある核は、遺伝情報であるDNAを格納し、その保護と遺伝情報の正確な発現に重要な役割を果たしている。核ラミナは、核膜の内側に形成される均一なメッシュ構造である。しかし、そのメッシュ構造が均一であることは核の機能に必要なのかについては、根本的な問題であるにもかかわらず、永らく未解明であった。本研究では、その根本的な問題を解明することに成功し、核ラミナの均一性が、正常な染色体の高次構造、遺伝子発現、そして核の物理的強度を維持していることを明らかにした。

また、本研究は、疾患の理解にも貢献すると考えられる。つまり、ヒトの核ラミナの変異による疾患であるラミノパチーでは、筋ジストロフィー様の症状が引き起こされることが知られているが、核ラミナの均一性が異常になったショウジョウバエにおいても筋肉の断裂が観察され、筋ジストロフィー様の症状を示すことがわかった。このことは、筋ジストロフィーを発症するタイプのラミノパチーの原因解明に大いに貢献するものと考えられる。本論文は、米国の「Journal of Cell Biology」誌に2024年1月23日（米国時間）にオンラインで掲載された。

細胞の核は、遺伝情報であるDNAを格納し、その保護と遺伝情報の正確な発現に重要な役割を果たしている。細胞核を詳細に見てみると、まず最も外側には、二重の脂質膜が取り囲み、核膜を形成している。そして、その核膜の内側に核ラミナと呼ばれるメッシュ状の構造体が均一に存在している（図1A）。しかし、この核ラミナの均一性が重要であるかについては、永らく疑問に思われていたが、未解明のままであった。

本論文において、私達は、核膜に局在するタンパク質PIGBが異常になると、核ラミナの均一性が異常になり、図1Bのようにまだらになることを見出した。さらに、このPIGBのショウジョウバエ変異体を解析したところ、PIGB以外の核膜タンパク質の局在が異常になり、正常な核構造を維持できないことを見出した（図2）。さらに、核構造が異常になったので、その核の強度が維持されているかを物理的に測定したところ、PIGB変異体では核の強度が著しく低下していることを見出した（図3）。また、核膜は染色体の高次構造の形成に重要な役割を果たしていることが知られている。

そこで、PIGB変異体で染色体の高次構造を網羅的に調べ、正常個体と比較したところ、PIGB変異体では染色体構造が異常になっていることも見出した。染色体の高次構造は遺伝子発現に影響することから、PIGB変異体で高次構造が異常になったところに含まれる遺伝子、特に筋肉の発生や維持に関与する遺伝子の発現をいくつか調べたところ、その中に多くの遺伝子の発現に異常が見られた。そこで、PIGB変異体で筋肉を調べたところ、筋ジストロフィー様の筋肉異常を認めた（図4）。ヒトの核ラミナの変異による疾患であるラミノパチーでは、筋ジストロフィー様の症状が認められることから、本研究成果は、ラミノパチーの理解にも貢献するものと考えられる。また、このように様々な異常が見られることから、PIGBは核の様々な機能を支える重要なタンパク質であることがわかった。

細胞核、特に核膜を裏打ちする核ラミナ構造の重要性については、近年の染色体構造の研究の進展に伴って世界的に注目を集めている。しかし、核ラミナの均一性の意義についてはほとんどわかっていなかった。本研究は、世界に先駆けて核ラミナの均一性が重要であることを示し、核の多様な機能を維持していることを明らかにした。さらに、その異常がラミノパチーと同様の症状を示すことから、その発症機序の解明に寄与すると考えられた。今後は、PIGBのように核に多様な機能を制御する因子がヒトを含む哺乳動物にも存在することを明らかにし、その異常がラミノパチーの発症に関与するかを解明したいと考えている。